Лорвиква таблетки покрытые оболочкой плёночной 100мг № 30

Влияние других ЛС на лорлатиниб
Сильные индукторы CYP3A
Сочетанное использование лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме (см. ниже), что может снизить эффективность лорлатиниба.
Тяжелая гепатотоксичность наблюдалась у здоровых добровольцев при применении лорлатиниба с рифампицином, сильным индуктором CYP3A. У 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 100 мг лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, повышение уровня АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени было отмечено у 83% людей, а повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8%. Возможный механизм гепатотоксичности — активация рецептора прегнана X (PXR) лорлатинибом и рифампицином, которые являются агонистами PXR.
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A. Необходимо прекратить прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора CYP3A до начала применения лорлатиниба.
Умеренные индукторы CYP3A
Сочетанное использование лорлатиниба с умеренными индукторами CYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме, что может снизить эффективность лорлатиниба (см. ниже). Необходимо избегать сочетанного использования умеренных индукторов CYP3A с лорлатинибом. Если одновременное применение неизбежно, следует увеличить дозу лорлатиниба.
Сильные ингибиторы CYP3A
Сочетанное применение с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации лорлатиниба (см. ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с сильным ингибитором CYP3A. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Флуконазол. Сочетанное применение лорлатиниба с флуконазолом может увеличить концентрации лорлатиниба в плазме (см. ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с флуконазолом. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Влияние лорлатиниба на другие ЛС
Некоторые субстраты CYP3A
Лорлатиниб — умеренный индуктор CYP3A. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов CYP3A (см. ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами CYP3A, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим последствиям. Если сочетанное применение неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата CYP3A в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Некоторые субстраты P-gp
Лорлатиниб — умеренный индуктор P-gp. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов P-gp (см. ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами P-gp, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим неудачам. Если сочетанное использование неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата P-gp в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Клинические исследования и подходы, основанные на моделях
Влияние сильных индукторов CYP3A на лорлатиниб
Рифампицин (сильный индуктор CYP3A, который также активирует PXR) при применении в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней (дни с 1-го по 8-й) вместе с однократной пероральной дозой 100 мг лорлатиниба на 8-й день, снижал среднее значение AUC_inf лорлатиниба на 85% и C_max на 76%. Повышение уровня АЛТ или АСТ со 2-й по 4-ю степень произошло в течение 3 дней. Повышение АЛТ или АСТ 4-й степени было отмечено у 50%, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени — у 33%, а повышение АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8% людей. Показатели АЛТ и АСТ вернулись в нормальные пределы в течение 7–34 дней (медиана 15 дней) (см. выше).
Влияние умеренных индукторов CYP3A на лорлатиниб
Модафинил (умеренный индуктор CYP3A) снижал AUC_inf на 23% и C_max на 22% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг (см. выше).
Влияние сильных ингибиторов CYP3A на лорлатиниб
Итраконазол (сильный ингибитор CYP3A) увеличивал AUC_inf на 42% и C_max на 24% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг (см. выше).
Влияние флуконазола на лорлатиниб
Прогнозируется, что флуконазол может увеличивать равновесные AUC_τ и C_max лорлатиниба на 59 и 28% соответственно после одновременного перорального приема 100 мг лорлатиниба 1 раз в день и 200 мг флуконазола 1 раз в день (см. выше).
Влияние умеренных ингибиторов CYP3A на лорлатиниб
При одновременном применении с верапамилом или эритромицином не ожидается клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба в равновесном состоянии.
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP3A
Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUC_inf на 64% и C_max на 50% однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) (см. выше).
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP2B6
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUC_inf на 25% и C_max на 27% однократной пероральной дозы 100 мг бупропиона (чувствительный субстрат CYP2B6).
Влияние лорлатиниба на субстраты CYP2C9
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUC_inf на 43% и C_max на 15% однократной пероральной дозы 100 мг толбутамида (чувствительный субстрат CYP2C9).
Влияние лорлатиниба на субстраты UGT1A
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUC_inf на 45% и C_max на 28% при однократном пероральном приеме 100 мг парацетамола (субстрат UGT1A).
Влияние лорлатиниба на субстраты P-gp
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUC_inf на 67% и C_max на 63% однократной пероральной дозы 60 мг фексофенадина (субстрат P-gp) (см. выше).
Влияние кислотоснижающих ЛС на лорлатиниб
Одновременное применение ингибитора протонной помпы, рабепразола, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба.
Исследования in vitro
Влияние лорлатиниба на изоферменты CYP
Лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A и активирует PXR, при этом конечным результатом in vivo является индукция. Лорлатиниб индуцирует CYP2B6 и активирует конститутивный рецептор андростана человека (CAR). Лорлатиниб и основной циркулирующий метаболит M8 не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. M8 не ингибирует CYP3A.
M8 не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A.
Влияние лорлатиниба на UGT
Лорлатиниб и M8 не ингибируют UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или UGT2B15.
Влияние лорлатиниба на системы транспортеров
Лорлатиниб является ингибитором P-gp и активирует PXR (возможность индукции P-gp), при этом конечным результатом in vivo является индукция. Лорлатиниб ингибирует OCT1, OAT3, MATE1 и BCRP. Лорлатиниб не ингибирует OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K или системный BCRP. M8 не ингибирует P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2K.

1 таб. содержит:
лорлатиниб - 100 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая*, кальция гидрофосфат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.
* PH-102 или эквивалентная.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II 33G200010 Tan, Опадрай II 33G200003 Lavender: гипромеллоза (2910), лактозы моногидрат, макрогол 4000/ПЭГ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный.

Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания.
- Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов CYP3A (см. «Меры предосторожности»).
- Влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»).
- Гиперлипидемия (см. «Меры предосторожности»)
- АV-блокада (см. «Меры предосторожности»).
- Интерстициальное заболевание легких/пневмонит (см. «Меры предосторожности»).
- Гипертензия (см. «Меры предосторожности»).
- Гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).

Информация не предоставлена.

Внутрь. Рекомендуемая доза — 100 мг 1 раз в день, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При возникновении побочных реакций необходимо уменьшить дозу, временно воздержаться от приема или окончательно прекратить прием, в зависимости от типа и степени выраженности побочных реакций.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза должна быть снижена.

Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A, из-за возможности серьезной гепатотоксичности (см. «Меры предосторожности»).

Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов CYP3A
Тяжелая гепатотоксичность развивалась у 10 из 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, сильного индуктора CYP3A. Повышение уровня АЛТ или АСТ 4-й степени наблюдалось у 50% пациентов, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени — у 33%, повышение АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8%. Повышение АЛТ или АСТ отмечалось в течение 3 дней и возвращалось к нормальным пределам в среднем через 15 дней (от 7 до 34 дней); медиана времени восстановления составляла 18 дней у людей с повышением АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени и 7 дней у добровольцев с повышением АЛТ или АСТ 2-й степени.
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A. Следует прекратить прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора CYP3A до начала приема лорлатиниба 
Влияние на ЦНС
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникать широкий спектр эффектов со стороны ЦНС. К ним относятся судороги, психотические реакции и изменения когнитивных функций, настроения (включая суицидальные мысли), речи, психического статуса и сна. В целом эффекты со стороны ЦНС наблюдались у 52% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в клинических испытаниях. Когнитивные эффекты наблюдались у 28% из 476 пациентов; 2,9% этих событий были тяжелыми (3-я или 4-я степень). Влияние на настроение отмечалосьу 21% пациентов; 1,7% этих событий были тяжелыми. Влияние на речь наблюдалось у 11% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Психотические реакции наблюдались у 7% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Изменения психического статуса произошли у 1,3% пациентов; 1,1% этих событий были тяжелыми. Судороги возникали у 1,9% пациентов, иногда в сочетании с другими неврологическими симптомами. Влияние на сон наблюдалось у 12% пациентов. Медиана времени до первого проявления какого-либо эффекта со стороны ЦНС составила 1,4 мес (от 1 дня до 3,4 года). В целом у 2,1% пациентов потребовалось прекращение приема лорлатиниба из-за влияния на ЦНС; у 10% потребовалось временное прекращение приема и у 8% — снижение дозы.
Необходимо воздержаться от приема и возобновить в той же или в уменьшенной дозе или совсем прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести эффектов.
Гиперлипидемия
Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови может возникнуть у пациентов, получающих лорлатиниб (см. «Побочные действия»). Повышение общего Хс 3-й или 4-й степени было отмечено у 18%, а повышение уровня триглицеридов 3-й или 4-й степени — у 19% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день. Медиана времени до развития составила 15 дней как для гиперхолестеринемии, так и для гипертриглицеридемии. Приблизительно у 4 и 7% пациентов потребовалось временное прекращение приема и у 1 и 3% пациентов потребовалось снижение дозы лорлатиниба из-за повышения уровня Хс и триглицеридов в исследовании B7461001 и исследовании B7461006 соответственно. Восемьдесят три процента пациентов нуждались в приеме гиполипидемических ЛС, при этом медиана времени начала приема таких ЛС составила 17 дней.
Необходимо начать прием или увеличить дозу гиполипидемических средств у пациентов с гиперлипидемией. Необходим контроль уровня Хс и триглицеридов в сыворотке перед началом приема лорлатиниба, через 1 и 2 мес после начала приема лорлатиниба и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в той же дозе при первом эпизоде; возобновить в той же или уменьшенной дозе прием лорлатиниба при рецидиве в зависимости от степени тяжести.
АV-блокада
У пациентов, принимающих лорлатиниб, возможно удлинение интервала PR и развитие AV-блокады. У 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, по данным исходной ЭКГ у 1,9% была AV-блокада, а у 0,2% — AV-блокада 3-й степени, и был установлен кардиостимулятор.
Необходим контроль ЭКГ до начала лечения лорлатинибом и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в уменьшенной или той же дозе у пациентов, которым был установлен кардиостимулятор, и окончательно прекратить прием у пациентов без кардиостимулятора.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
При приеме лорлатиниба могут возникать тяжелые или опасные для жизни побочные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ)/пневмониту. ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, включая ИЗЛ/пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести у 0,6% пациентов. Четыре пациента (0,8%) прекратили прием лорлатиниба из-за развития ИЗЛ/пневмонита.
Необходимо незамедлительно провести обследование на наличие ИЗЛ/пневмонита у любого пациента, у которого наблюдается ухудшение респираторных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита (например, одышка, кашель и лихорадка). Следует немедленно прекратить прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратить прием лорлатиниба при связанных с лечением ИЗЛ/пневмоните любой степени тяжести.
Гипертензия
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может развиться гипертензия. Гипертензия отмечалась у 13% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 6% пациентов. Медиана времени до проявления гипертензии составляла 6,4 мес (от 1 дня до 2,8 года), и 2,3% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипертензии.
Необходим контроль АД до начала приема лорлатиниба, мониторинг АД через 2 нед и по крайней мере ежемесячно после этого во время лечения лорлатинибом. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипертензии.
Гипергликемия
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникнуть гипергликемия  Гипергликемия возникала у 9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 3,2% пациентов. Медиана времени до появления признаков гипергликемии составила 4,8 мес (от 1 дня до 2,9 года), и 0,8% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипергликемии.
Перед началом приема лорлатиниба необходимо определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и после этого периодически проводить мониторинг. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипергликемии.
Эмбриофетальная токсичность 
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность лорлатиниба у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии
Из пациентов в исследовании B7461001 (n=295) и исследовании B7461006 (n=149), которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день, 18 и 40% пациентов соответственно были в возрасте 65 лет и старше. Никаких клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и более молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ВГН с АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН с любым показателем АСТ). Рекомендуемая доза лорлатиниба не была установлена для пациентов с умеренным (общий билирубин ≥1,5 до 3 ВГН с любым показателем АСТ) или тяжелым (общий билирубин >3 ВГН с любым показателем АСТ) нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Необходимо уменьшить дозу при применении лорлатиниба у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью 
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) 

Лорлатиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK) распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, заболевание у которых прогрессировало после применения следующих препаратов:
- алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы ALK, или
- кризотиниб и как минимум еще один ингибитор тирозинкиназы ALK.

Лорлатиниб — ингибитор киназы с активностью in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.
У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.

Лорлатиниб — ингибитор протеинтирозинкиназы III поколения для перорального применения. Молекулярная масса 406,41 Да.  Порошок белого или почти белого цвета с pKa 4,92. Растворимость лорлатиниба в водной среде снижается в диапазоне pH 2,55–8,02 с 32,38 мг/мл до 0,17 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 9 составляет 2,45.